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El receptor de histamina H4 (HRH4), descubierto hace solo 13 años, se considera un objetivo farmacológico prometedor para la alergia, la inflamación, los trastornos autoinmunes y el cáncer, como lo refleja un número cada vez mayor de publicaciones científicas y solicitudes de patentes.Aunque se ha evidenciado la presencia de HRH4 en el testículo, no se ha establecido su localización específica ni su papel.En este documento, buscamos identificar la posible participación de HRH4 en la regulación de la función de las células de Leydig.Primero evaluamos su expresión en células tumorales MA-10 Leydig y luego evaluamos los efectos de dos agonistas HRH4 sobre la esteroidogénesis y la proliferación.Descubrimos que HRH4 se expresa funcionalmente en células MA-10, y que su activación conduce a la inhibición de la producción de cAMP inducida por LH/gonadotropina coriónica humana y la expresión de la proteína StAR.Además, observamos una disminución de la proliferación celular después de un tratamiento con agonista HRH4 de 24 horas.Luego detectamos los sitios de expresión de HRH4 en los testículos de rata normales y detectamos la inmunotinción de HRH4 en las células de Leydig de ratas de 7 a 240 días de edad, mientras que las ratas de 21 días de edad también presentaron expresión de HRH4 en gametos masculinos.Finalmente, evaluamos el efecto de la activación de HRH4 en la proliferación de cultivos de células de Leydig de rata progenitoras normales e inmaduras, y ambos demostraron ser susceptibles al efecto antiproliferativo de los agonistas de HRH4.Dada la importancia de la histamina (2-(1H-imidazol-4-il)etanamina) en la (pato)fisiología humana, los esfuerzos continuos están dirigidos a dilucidar las propiedades emergentes de HRH4 y sus ligandos.Este estudio revela nuevos sitios de expresión de HRH4 y debe tenerse en cuenta en el diseño de agonistas selectivos de HRH4 con fines terapéuticos.