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El receptor sigma 1 (σR1) es una proteína transmembrana no opioide que puede actuar como chaperona molecular en la membrana mitocondrial del retículo endoplásmico.Los ligandos para σR1, como (+)-pentazocina [(+)-PTZ], confieren una marcada neuroprotección retiniana in vivo e in vitro.Recientemente, analizamos el fenotipo retinal de ratones que carecen de σR1 (σR1 KO) y observamos una morfología y función retinales normales en ratones jóvenes (5-30 semanas), pero una disminución de las respuestas de umbral escotópico negativo (nSTR), pérdida de células ganglionares retinales (RGC) y alteración de axones del nervio óptico consistentes con disfunción retiniana interna por 1 año.Estos datos nos llevaron a probar la hipótesis de que σR1 puede ser fundamental para prevenir el estrés retiniano crónico;se utilizó la diabetes como modelo de estrés crónico. Para determinar si se requiere σR1 para los efectos neuroprotectores de (+)-PTZ, se expusieron CGR primarias aisladas de ratones de tipo salvaje (WT) y σR1 KO a xantina-xantina oxidasa (10 µM: 2 mU/ml) para inducir estrés oxidativo en presencia o ausencia de (+)-PTZ.La muerte celular se evaluó mediante análisis de marcaje de extremo de muesca de dUTP con desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL).Para evaluar los efectos del estrés crónico en la función de RGC, se indujo diabetes en ratones C57BL/6 (WT) y σR1 KO de 3 semanas, usando estreptozotocina para producir cuatro grupos: WT no diabéticos (WT no DB), WT diabéticos (WT-DB ), σR1 KO no DB y σR1 KO-DB.Después de 12 semanas de diabetes, cuando los ratones tenían 15 semanas de edad, se registró la presión intraocular (PIO), se realizaron pruebas electrofisiológicas (incluida la detección de nSTR) y se contó el número de RGC en secciones histológicas de la retina. Los estudios in vitro mostraron que (+)-PTZ no pudo prevenir la muerte inducida por el estrés oxidativo de las RGC recolectadas de ratones σR1 KO, pero proporcionó una protección sólida contra la muerte de las RGC recolectadas de ratones WT.En los estudios de estrés crónico inducido por diabetes, la PIO medida en los cuatro grupos de ratones estuvo dentro del rango normal;sin embargo, hubo un aumento significativo en la PIO de los ratones σR1 KO-DB (16 ± 0,5 mmH g) en comparación con los otros grupos probados (σR1 KO no DB, WT no DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Con respecto a las pruebas electrofisiológicas, los nSTR de los ratones sin DB σR1 KO fueron similares a los de los ratones sin DB WT a las 15 semanas;sin embargo, fueron significativamente menores en los ratones σR1 KO-DB (5 ± 1 µV) en comparación con los otros grupos, incluido, en particular, σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Como era de esperar, la cantidad de RGC en ratones σR1 KO no DB fue similar a la de los ratones WT no DB a las 15 semanas, pero bajo el estrés crónico de la diabetes hubo menos RGC en las retinas de los ratones σR1 KO-DB. Este es el primer informe mostrando inequívocamente que los efectos neuroprotectores de (+)-PTZ requieren σR1.Los ratones σR1 KO muestran una estructura y función retinales normales a edades tempranas;sin embargo, cuando se somete al estrés crónico de la diabetes, hay una aceleración de los déficits funcionales de la retina en ratones σR1 KO, de modo que la disfunción de las células ganglionares se observa a una edad mucho más temprana que los ratones σR1 KO no diabéticos.Los datos respaldan la hipótesis de que σR1 juega un papel clave en la modulación del estrés retiniano y puede ser un objetivo importante para la enfermedad de la retina.