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El orgánulo de secreción de proteínas ExPortal en Streptococcus pyogenes es un microdominio de membrana que contiene fosfolípidos aniónicos enriquecido en translocons Sec y factores de biogénesis de proteínas posteriores a la secreción.La polimixina B se une y altera la integridad de ExPortal, lo que provoca una secreción defectuosa de varias toxinas.Para obtener información sobre los factores que influyen en la organización de ExPortal, se llevó a cabo un análisis genético para seleccionar mutantes resistentes a la polimixina B espontáneos que mostraran una mayor integridad de ExPortal.La resecuenciación del genoma completo de 25 mutantes resistentes reveló de una a cuatro mutaciones por genoma mutante agrupadas principalmente dentro de un conjunto central de 10 grupos de genes.La construcción de mutantes con deleciones o inserciones individuales demostró que 7 genes centrales confieren resistencia y mejoran la integridad de ExPortal a través de la pérdida de función, mientras que 3 probablemente se debieron a la ganancia de función y/o efectos combinatorios.Los genes de resistencia central incluyen un regulador transcripcional de la biosíntesis de lípidos, varios genes involucrados en la adquisición de nutrientes y una variedad de genes involucrados en las respuestas al estrés.Dos miembros de la última clase también funcionan como nuevos reguladores de la cisteína proteasa SpeB secretada.El análisis de la mutación aislada con mayor frecuencia, una deleción de un solo nucleótido en una pista de 9 residuos de adenina consecutivos en pstS, que codifica un componente de un transportador Pi de alta afinidad, sugiere que esta secuencia funciona como un interruptor molecular para facilitar la adaptación al estrés.Juntos, estos datos sugieren la existencia de una respuesta de estrés de la membrana que promueve una mayor integridad y resistencia de ExPortal a los péptidos antimicrobianos catiónicos.