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Se encontraron dos mutaciones en el gen de la cistationina beta-sintasa (CBS) en dos hermanos japoneses con homocistinuria que no respondía a la piridoxina y que tenían diferentes niveles de metionina en la sangre durante el período neonatal.Ambos pacientes eran heterocigotos compuestos de dos alelos mutantes: uno tenía una transición de A a G en el nucleótido 194 (A194 G) que provocaba una sustitución de histidina por arginina en la posición 65 de la proteína (H65R), mientras que el otro tenía una Transición de G a A en el nucleótido 346 (G346A) que resultó en una sustitución de glicina por arginina en la posición 116 de la proteína (G116R).Las dos proteínas mutantes se expresaron por separado en Escherichia coli y carecían por completo de actividad catalítica.A pesar de sus genotipos idénticos y la ingesta de proteínas casi igual, estos hermanos mostraron diferentes niveles de metionina en sangre durante el período neonatal, lo que sugiere que el nivel de metionina en sangre está determinado no solo por el defecto en el gen CBS y la ingesta de proteínas, sino también por el actividad de otras enzimas involucradas en el metabolismo de la metionina y la homocisteína, especialmente durante el período neonatal.Por lo tanto, los recién nacidos de alto riesgo que tienen hermanos con homocistinuria, incluso si el nivel de metionina en su sangre es normal en un tamizaje masivo neonatal, deben ser seguidos y diagnosticados mediante un ensayo de actividad enzimática o un análisis genético para que se pueda iniciar el tratamiento. debe comenzar lo antes posible para prevenir el desarrollo de síntomas clínicos.Además, se debe desarrollar un método nuevo y más sensible para la detección masiva de la deficiencia de CBS en los recién nacidos.