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Las mutaciones de la quinasa 2 repetida rica en eucina (LRRK2) son la causa conocida más común de la enfermedad de Parkinson (EP).Las características clínicas de la EP LRRK2 son indistinguibles de la EP idiopática, con acumulación de α-sinucleína y/o tau y/o ubiquitina en agregados intraneuronales.Esto sugiere que LRRK2 es clave para comprender la etiología del trastorno.Aunque la pérdida de función no parece ser el mecanismo que causa la EP en pacientes con LRRK2, no está claro cómo esta proteína media en la toxicidad.En este estudio, informamos que la sobreexpresión de LRRK2 en células e in vivo afecta la actividad de la vía ubiquitina-proteasoma, y ​​que esto explica la acumulación de diversos sustratos con sobreexpresión de LRRK2.Mostramos que esto no está mediado por grandes agregados LRRK2 o secuestro de ubiquitina a los agregados.Es importante destacar que tales anomalías no se observan con la sobreexpresión de la proteína relacionada LRRK1.Nuestros datos sugieren que LRRK2 inhibe la eliminación de los sustratos del proteasoma aguas arriba de la actividad catalítica del proteasoma, lo que favorece la acumulación de proteínas y la formación de agregados.Por lo tanto, proporcionamos un vínculo molecular entre LRRK2, la causa conocida más común de EP, y su fenotipo de acumulación de proteínas descrito anteriormente.