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El papel crucial de los fibroblastos asociados a tumores (TAF) en la progresión del cáncer ahora está claro en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).Sin embargo, las terapias contra los TAF son limitadas debido a la falta de comprensión de los mecanismos específicos del subtipo que subyacen a su acumulación.Aquí, se diseccionaron las señales mitogénicas solubles y mecánicas (es decir, la rigidez de la matriz) que impulsan la acumulación de TAF de los principales subtipos de NSCLC: adenocarcinoma (ADC) y carcinoma de células escamosas (SCC).Los fibroblastos se cultivaron en sustratos diseñados para mostrar rigidez normal o similar a la de un tumor a diferentes concentraciones séricas, y se dilucidaron los procesos reguladores críticos.En los fibroblastos de control de tejido no maligno, la rigidez de la matriz por sí sola aumentó la acumulación de fibroblastos, y este efecto mecánico fue dominante o comparable con el de los factores de crecimiento solubles hasta un 0,5% de suero.Las señales estimulantes de la rigidez de la matriz fueron impulsadas por la detección mecánica de la integrina β1 a través de FAK (pY397) y se asociaron con un aumento postranscripcional en la expresión de la integrina β1.El último circuito mecano-regulador también se observó en los TAF, pero de manera específica para el subtipo, porque los SCC-TAF exhibieron una mayor expresión de FAK (pY397), β1 y ERK1/2 (pT202/Y204) que los ADC-TAF.Además, el endurecimiento de la matriz indujo una mayor acumulación de TAF en SCC-TAF (>50 %) en comparación con ADC-TAF (10 %-20 %).Por el contrario, los SCC-TAF se desensibilizaron en gran medida con el suero, mientras que los ADC-TAF respondieron solo a una concentración sérica alta.Estos hallazgos proporcionan la primera evidencia de la regulación específica de subtipo de la acumulación de NSCLC-TAF.Además, estos datos respaldan que las terapias destinadas a restaurar la elasticidad pulmonar normal y/o la regulación mecánica dependiente de la integrina β1 pueden ser efectivas contra los SCC-TAF, mientras que la inhibición de la señalización del factor de crecimiento del estroma puede ser efectiva contra los ADC-TAF. Este estudio revela distintos mecanismos subyacentes. la acumulación anormal de fibroblastos que sustentan el tumor en dos subtipos principales de cáncer de pulmón, lo que ayudará al desarrollo de terapias personalizadas contra estas células.