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El afecto negativo es fundamental para conferir vulnerabilidad a la adicción a los opiáceos, como se refleja en la alta comorbilidad del abuso de opiáceos con el trastorno depresivo mayor (TDM).Los modelos de roedores implican a la amígdala prodinorfina (Pdyn) como un mediador del afecto negativo;sin embargo, la evidencia de la participación de PDYN en el afecto negativo humano es limitada.Aquí, encontramos una expresión reducida de ARNm de PDYN en el núcleo de la amígdala humana post mortem de la corteza periamigdaloide (PAC) tanto en los adictos a la heroína como en los sujetos con TDM.De manera similar a los humanos, las ratas que se autoadministraron crónicamente heroína habían reducido la expresión de ARNm de Pdyn en el PAC en un punto de tiempo asociado con un estado afectivo negativo.Usando la tecnología de imágenes funcionales in vivo DREAMM (mapeo metabólico asistido por DREADD, donde DREADD indica receptores de diseño activados exclusivamente por drogas de diseño), encontramos que la inhibición selectiva de las neuronas que expresan Pdyn en el PAC de rata aumentó la actividad metabólica en la amígdala extendida, que es un sustrato clave del sistema de estrés cerebral extrahipotalámico.Paralelamente, la inhibición de Pdyn específica de PAC provocó cambios fisiológicos y de comportamiento relacionados con el afecto negativo.En conjunto, nuestro estudio traslacional respalda un papel funcional para Pdyn deteriorado en el PAC en el abuso de opiáceos a través de la activación del estrés y los neurocircuitos de afecto negativo implicados en la vulnerabilidad a la adicción.