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Más del 70 % de los gliomas de bajo grado tienen una mutación heterocigota R132H en el gen que codifica la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1).Esto confiere a la enzima la nueva capacidad de convertir el α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato, lo que en última instancia conduce a la tumorigénesis.La principal fuente de producción de 2-hidroxiglutarato es la glutamina, que, en el cáncer, también es una fuente de anaplerosis del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA).Una fuente alternativa de anaplerosis es el flujo de piruvato a través de la piruvato carboxilasa (PC), que es una vía común en los astrocitos normales.El objetivo de este estudio fue determinar si PC sirve como fuente de anaplerosis TCA en células mutantes IDH1 en las que se usa glutamina para la producción de 2-hidroxiglutarato. Se investigaron astrocitos humanos normales inmortalizados diseñados para expresar IDH1 mutante heterocigoto o IDH1 de tipo salvaje.El flujo de piruvato a través de PC ya través de piruvato deshidrogenasa (PDH) se determinó usando espectroscopía de resonancia magnética para sondear el marcaje de glutamato y glutamina marcados con ¹³C derivados de [2-¹³C]glucosa.Se utilizaron ensayos de actividad, RT-PCR y transferencia Western para sondear la expresión y la actividad de enzimas relevantes.Los datos del Cancer Genome Atlas (TCGA) se analizaron para evaluar la expresión de enzimas en muestras de glioma humano. En comparación con las células de tipo salvaje, las células mutantes IDH1 aumentaron significativamente el flujo fraccional a través de PC.Esto se asoció con un aumento significativo en la actividad y expresión de PC.Al mismo tiempo, la actividad de PDH disminuyó significativamente, probablemente mediada por un aumento significativo de la fosforilación inhibidora de PDH por parte de la quinasa 3 de PDH. De acuerdo con la observación en las células, el análisis de los datos de TCGA indicó un aumento significativo en la expresión de PC en muestras de glioma humano que expresan IDH mutante en comparación con muestras de glioma humano salvaje. tipo IDH. Nuestros hallazgos sugieren que los cambios en PC y PDH pueden ser una parte importante de la adaptación celular a la mutación IDH1 y pueden servir como objetivos terapéuticos potenciales.